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康芝药业迷雾:遭疑瞒报儿童退烧药不良反应

来源: 21世纪经济报道   发布者:搜医网 时间:2011年2月20日 23:52 浏览19次

  康芝药业迷雾:尼美舒利安全性再调查

  对于国内近20篇医学专业论文证实尼美舒利存在严重肝损害等不良反应的事实,康芝药业(300086.SZ)方面日前回应媒体称,“报道纯属无中生有”。

  实际上,本报2月14日18版《康芝药业主业或遭遇危机》尼美舒利致20例肝损害一文中所引用的论文题目及内容,绝大部分在康芝药业的招股说明书中能找到(详见康芝药业招股说明书第80-87页《关于公司主导产品瑞芝清(尼美舒利颗粒)安全性的核查》一栏的资料来源列表),且康芝药业招股说明书中引用的资料有部分记者并未收集。

  记者经过更严谨的调查还发现,康芝药业在尼美舒利安全性问题上采取双重标准,刻意将欧美国家针对成人关节炎等用药安全的评价混淆为儿童发热用药的安全,并且在招股说明书和对外宣传中不断重复强调尼美舒利较同类药更“安全可靠”。

  另一方面,针对康芝药业反复提及的“国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》,近十年无尼美舒利不良反应通报”的解释,其可靠性有待商榷。

  本报记者从多个省市的药品不良反应监测中心网站上查出,江苏、安徽等省内均有多例尼美舒利不良反应的病例披露;另有媒体披露山西、河北两省的药品不良反应监测中心公开证实省内分别有86和59例尼美舒利不良反应报告。

  康芝药业招股说明书第84页也曾引用广东省药品不良反应监测中心提供的数据,显示尼美舒利的不良反应病例高达1199例,其中28例为严重。

  值得注意的是,除了中国,目前世界上少有国家在儿童中推广使用尼美舒利,欧盟已于2007年禁止12岁以下儿童使用尼美舒利,美国则未批准儿童用药。而国家医学权威著作《新编药物学》最新版中并没有标注可用于儿童。

  更令人寻味的是,康芝药业瑞芝清(尼美舒利颗粒)批准文号为:国药准字H20020137,其审批的2002年,正好是已处决前药监局局长郑筱萸主政期间。

  法院指控“郑筱萸在1997年中至2006年年底担任国家药监局局长等职务期间,于2001年到2003年,擅自降低审批药品标准,其后被揭发部分药厂虚报药品资料,其中六种是假药”(详见百度百科相关条目) 。

  据第一创业证券巨国贤透露,2010年上半年康芝药业瑞芝清销量将近3亿袋,第三季度销量近2.2亿袋,保守预计第四季度销量将达到2.2亿袋。

  2010年总销售估计为7.4亿袋,同比增长26%。这意味着全国近2.5亿儿童在2010年人均服用了近3袋可能导致肝、肾功能衰竭,多脏器功能不全综合征等不良反应的退烧药。在当今绝大部分家庭有且只能有一个孩子的现实下,这又意味着什么?

  好在,目前成都、深圳等地已经下架儿童退烧药尼美舒利,部分省级城市的三甲医院的儿科也强调不主张使用,但地市、县、乡级仍然不需要处方可以轻易买到。

  1.安全性误区:成人安全=儿童安全?

  2月14日,康芝药业发布澄清公告回应本报当日18版《康芝药业主业或遭遇危机》一文指,“该报道的内容与事实严重不符,如文中提及的严重肝损害、死亡病例等内容,……根据国家不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》,近十年来在我国没有尼美舒利相关不良反应的信息通报,我司产品瑞芝清上市九年来,从未发生过严重不良反应。”

  康芝药业相关高管同时对《时代周报》表示,“懂药的人一眼就看出,报道纯属无中生有。”该高管同时强调,“事实上另一半报道是,芬兰、西班牙在2004年已恢复使用,而且,欧洲药品评价署(EMEA)分别在2003年和2007年两次对尼美舒利进行了再评价,评价结果肯定了尼美舒利具有良好的益/损特性,是安全和有效的药物。”

  对于康芝药业的回应,记者查阅了欧洲药品评价署的评估报告,部分原文如下:2006年10月16-19日,欧洲药品管理局(EMEA)审查了包括尼美舒利在内的非选择性非甾体抗炎药(NSAIDs)安全性问题,委员会得出以下结论:非选择性NSAIDs是治疗关节炎和疼痛的重要药物;当按照说明书的方法使用,非选择性NSAIDs的总体效益大于风险。

  2007年5月27日爱尔兰因6例肝损伤报告而停售尼美舒利,同年10月9日上海医药工业研究院研究员许关煜在《医药导刊》发表EMEA通告译文《欧洲药品局建议限用尼美舒利制剂》指出,9月21日,EMEA就爱尔兰停售事件得出结论,尼美舒利制剂利大于弊,即得益大于风险。但是必须把握使用的持续时间,并限制使用。译文同时强调,尼美舒利“在一些欧盟成员国获得授权,治疗急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经。”

  从欧洲药品管理局两次的评估来看,尼美舒利制剂“利大于弊”的适应症在于“关节炎和疼痛”,两次结论并没有提及在发热尤其是儿童发热症上尼美舒利“得益大于风险”!以欧美国家学术上的严谨措辞,如果发热或儿童发热症上尼美舒利是安全的,相信欧洲药品管理局断不会连续两次遗漏不提。

  而“急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经”等症主要发生在成年人身上,也就是说,欧盟药品管理局评估后认为,成年人在治疗“急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经”时使用尼美舒利“总体效益大于风险”,但必须限制时间,“最长不能超过15天”,儿童的关节炎和疼痛治疗并未单独提及。

  不过,在2010年11月26日央视报道的2010年儿童安全用药国际论坛上,专家介绍,2007年欧盟药品审评局发出了全面禁止尼美舒利12岁以下儿童禁用,并在说明书中强调造成严重肝脏损害风险的特别示。在美国,尼美舒利在儿童中的使用从未得到过批准。另据了解,葡萄牙早在2004年就已停止尼美舒利的儿科使用。

  在此,暂不深究在欧美被禁用于儿童的药物为何在中国可用于儿童,且广泛使用与欧美未批准的适应症发热上,单就康芝药业以欧洲药品管理局的安全评估结论来强调瑞芝清的安全就存在“偷梁换柱”的嫌疑。

  以主要治疗成年人“关节炎和疼痛”的限制性安全标准来等同于治疗儿童发热的安全性,稍有常识的人都知道其间的不合理性。

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  实际上,康芝药业自身也反复强调成人与儿童用药安全标准的差异,并以此为竞争力。

  且看康芝药业《招股说明书》第67页,谈及我国儿童用药现状时指出,“许多消费者也错误地把儿童用药成人化。目前,我国儿童用药在以成年人用药来代替时,经常需要将药片平均分成2份或更多的份。倘若分片不均匀将导致用药量过多易引起患儿的不良反应,过少则病情得不到控制,不仅影响疗效而且还容易污染药物。同时,当前国内一些药物的剂型规格不完整,甚至不适合儿童临床需要,因此给患儿治疗带来一些困难。”“在2009年,我国全部的儿童用药中仍有50%左右是以成人用药品减半给儿童使用。”

  第77页强调“质量和安全是儿童用药的根本”时描述,“由于儿童身体发育不完善,内脏器官比较脆弱,对药物的反应与成人有所不同,儿童用药一旦不慎便很有可能造成严重后果。因此,无论是国家对儿童用药行业的审核和监管,还是医生和患儿家长对儿童用药产品的选择,质量和安全都是最主要考虑的因素。”

  可见,在涉及自身儿童用药设计、生产的专业化时,康芝药业极为反对以成人标准来衡量儿童,甚至于同样治疗发热,用成年人用药的药片分成2份,都有可能因为“分片不均匀导致用药量过多易引起患儿的不良反应,过少则病情得不到控制,不仅影响疗效而且还容易污染药物”。并且强调,“儿童身体发育不完善,内脏器官比较脆弱,对药物的反应与成人有所不同,儿童用药一旦不慎便很有可能造成严重后果”。

  而如今,当出现药物严重不良反应时,康芝药业反而理所当然地将主要治疗成人“关节炎和疼痛”的标准用在儿童的发热治疗上。意即,芬兰、西班牙都已经恢复使用尼美舒利治疗“关节炎和疼痛”, 欧洲药品管理局也多次审查尼美舒利治疗“关节炎和疼痛”“具有良好的益/损特性,是安全和有效的药物”;那么,在中国用于治疗儿童发热当然也是“安全和有效的药物”,倘若认为不安全就“纯属无中生有”。

  如此明显的双重标准手法,运用得如同美国佬般熟练。而究竟尼美舒利安全性究竟如何,是否真如康芝药业反驳的“国内外文献及大量事实证明尼美舒利是安全的药物”,甚至像尼美舒利说明书中提及的“罕见本品引起严重肝损伤的报道,致死性报道更为罕见”?

  央视此前的报道已经指出,根据中国药物不良反应监测中心的数据,尼美舒利在中国上市的6年里,已出现数千例不良反应事件的发生,甚至有数起亡病例。而本报《康芝药业主业或遭遇危机》也指出国内已经有近20篇医学专业论文报道了20例尼美舒利导致肝损害,甚至肝、肾功能衰竭,致死病例。

  需要强调的是,记者引用的上述医学论文在康芝药业的招股说明书大部分都有记载。该公司招股说明书第80-87页详细论证了瑞芝清(尼美舒利颗粒)的安全性,其间引用了23次,16篇国内外医学论文,其中9篇与记者引用的论文雷同。

  康芝药业在此强调了尼美舒利的“肝脏不良反应,即在治疗剂量下可能导致10%的患者出现肝脏轻度受损的生化异常”。并对论文《尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例》中的病例进行了详细分析,指出“文章作者认为患者主要死亡原因是由于急性肝坏死导致的多脏器功能衰竭”,并强调“此病例治疗不符合……尼美舒利使用指导要求,且文章作者……没有得出结论性意见”。但实际上,该文作者明确指出,患儿在服用瑞芝清(尼美舒利颗粒剂)的“同时服用了另一种对肝、肾脏器有一定损害作用的药物氨酚伪麻黄片(II),因而加重了尼美舒利药物对于肝脏的损害作用”,也即,瑞芝清是致死的主因,酚伪麻黄片(II)仅是帮凶,但康芝药业招股说明书未提及此处。

  而2010年6月第8卷第3期《白求恩军医学院学报》上,石家庄解放军260医院儿科王红艳等4人披露《尼美舒利导致新生儿多脏器功能损伤1例》指,一仅4日患儿因发烧口服瑞芝清(尼美舒利颗粒剂30mg)仅2次,次日,患儿黄疸,进行性颜面及全身水肿,尿布有血色等,诊断为多脏器功能损伤。2009年02期《儿科药学杂志》上暨南大学附属第一医院徐婧、柳国胜《尼美舒利致猩红热样药物疹1例》一文也披露,1岁5个月女患儿入院前2 d发热,入院前当天来我院门诊就诊,门诊处方头孢克肟、鱼腥草、尼美舒利(瑞普乐,海南中瑞康芝制药有限公司,批号080603)治疗。仅服尼美舒利25 mg,20 min后躯干部及臀部皮肤出现皮疹,伴有痒痛,30 min后逐渐蔓延成片,呈非对称性分布。患儿平素体健,无过敏史,尼美舒利所致猩红热样药疹诊断明确。

  巧合的是,这两则引发小儿多脏器功能损伤及猩红热样药疹的案例在康芝药业招股说明书中未出现。招股说明书反而强调,“尼美舒利短期用药非常安全,从大量检测结果看,不会引起严重不良反应,更没有3天引起多脏器功能衰竭的案例”。海通证券等保荐中介机构同时做出了证明承诺。

  2.不良反应零通报质疑:漏报还是瞒报?

  既然,央视及诸多的专业论文都证实过尼美舒利肝损伤的严重不良反应病例,为何康芝药业能提供“国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》,近十年无尼美舒利不良反应通报”的证据?

  并且记者也并未在国家药品不良反应监测中心网站上搜索到尼美舒利的国内不良反应信息。对此,该中心不良反应监测处的工作人员告诉记者,是否通报不良反应国家药品不良反应监测中心内部有系统的评估体系,“解释起来一个星期也说不清楚,总之最终要评估风险和效益比”。

  而一位与国家药品不良反应监测中心有过接触的药企高管则向记者透露,“某一种药品的不良反应情况,是否通报取决于该中心,而一旦不良反应情况被登记在国家药品不良反应数据库之后,信息将无法更改、删除。但不良反应监测中心网站上的内容则可以调整。”记者咨询多家公关公司人士也表示,“有办法将不良反应监测中心网站上涉及某种药品的不良反应信息撤除。”

  因此,某种药品在《药品不良反应信息通报》中检索的有无,还需要明确其检索源是出自国家药品不良反应数据库,或仅是中心网站内容的搜索结果。从康芝药业多次公告或声明的内容来看,其强调的“经检索国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》(2001年11月~2010年3月),没有尼美舒利、对乙酰氨基酚、布洛芬三类药品相关不良反应的信息通报”,来源于海南省药品不良反应监测中心2010年4月初对该公司查询申请的批复原文。在批复及公告中并未提及《药品不良反应信息通报》是否源自国家的数据库。而事实上,国家药品不良反应监测中心网站上披露的《药品不良反应信息通报》,除2010年月度数据完整外,其余年份仅见个别月份公布在线,数据的残缺自然难以得到真实的检索结果。对于此类细节问题,前述国家不良反应监测处的工作人员则表示,“没有接受咨询的义务,如是媒体采访请走相关程序。”

  除证据来源存疑,记者注意到,国家药品不良反应中心披露的《药品不良反应信息通报》,其全面性和权威性同样透出诸多矛盾。

  康芝药业招股说明书第84页披露,“根据广东省药品不良反应监测中心提供的数据显示,自2002年1月1日至2010年4月7日,在我国泛珠三角十省区域内,尼美舒利”的不良反应情况为:严重不良反应28例,一般不良反应1171例,合计1199例。其中,治愈628例,好转567例,有后遗症4例。

  这与此前央视报道,“根据中国药物不良反应监测中心的数据,尼美舒利在中国上市的6年里,已出现数千例不良反应事件的发生,甚至有数起亡病例”不谋而合。此外,山西和河北的省药品不良反应监测中心日前也分别对当地媒体透露:从2004年至今,山西省已经发生了86例尼美舒利不良反应病例;河北2010年全省范围也接到59例关于尼美舒利用后的不良反应报告。最新消息则显示,郑州市药品不良反应监测中心表示,2010年郑州市有两例尼美舒利导致的不良反应;湖南省药监局相关负责人透露,曾接到尼美舒利不良反应报告,涉及片剂、胶囊、颗粒等剂型,未有死亡病例报告。

  浙江省省药品不良反应监测中心办公室主任陈志根更向记者介绍,早在2007年,浙江就开始关注到“尼美舒利”的副作用。2010年,“尼美舒利”的副作用越来越明显,浙江对全省发出了警示,并建议主要医疗机构不再使用“尼美舒利”。2010年,浙江全省“尼美舒利”不良反应只有2例。2009年1月1日至今,浙江省共收到“尼美舒利”不良反应报告25例,严重的有4例,包括2例白细胞减少、2例肝功能损伤。

  然而,奇怪的是,记者在国家、广东、山西和河北省药品不良反应监测中心的网站上并未搜索到相关的报告或数据信息。

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  根据2004年3月4日发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》(局令第7号)第六条第二款、第九条第四款和第二十四条之规定:国家食品药品监督管理局负责“通报全国药品不良反应报告和监测情况”; 国家药品不良反应监测中心履行“组织药品不良反应宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作”; 根据国家药品不良反应监测中心分析评价结果,“国家食品药品监督管理局可以采取责令修改药品说明书,暂停生产、销售和使用的措施;对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品,应当撤销该药品批准证明文件,并予以公布”。

  但前述提到的多处不良反应中心的数据均未被国家《药品不良反应信息通报》通报,也未有其他形式的公示,如果康芝药业提供的检索结果属实。相较于国外,比如爱尔兰6例肝损伤即可暂停销售的不良反应监测情况,在尼美舒利问题上,不良反应的监测记录成了只有不良反应监测中心内部人员掌握的“特权”资料或只有在专业会议才能披露。

  又或者说,在国内的监测体系下,20例公开的严重肝损伤等不良反应,至少2人死亡的事实都不足以上升到载入《药品不良反应信息通报》向全国公开发布的地步?而在2006年12月4日,《中国医学论坛报》披露,葡萄牙波尔图Geral de Santo Antonio医院Teixeira等报告,一例50岁妇女发生急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP),被认为与服用尼美舒利有关。“研究者认为,医学文献中之前尚未有关于尼美舒利诱发AGEP的报告,建议将尼美舒利加入可导致这种严重不良反应的药物名单中。”

  似乎,国内的数千尼美舒利不良反应病例在公开的急迫性上都抵不上葡萄牙的一例AGEP。

  是漏报还是另有隐情,又或者是国内现行的药品不良反应监测体系有待改进?但是,仍然有部分的省市监测中心在其网站公开了尼美舒利导致不良反应的案例。

  江苏省药品不良反应监测中心网站披露,一女患者因骨质增生《口服尼美舒利致下肢浅静脉炎1例》,发生时间为2005年。安徽省食品药品监督管理局网站则有三次不良反应信息披露:《安徽省第三季度ADR信息分析及用药安全提示》一文指出,该省药品不良反应监测中心2005年第三季度共收到2448份药品不良反应病例报告表,其中镇痛药为79例次,包括口服尼美舒利片(合并用药阿奇霉素、阿米卡星)引起急性肾衰竭;安徽省《宿松县2007年上半年新的药品不良反应报告浅析》也表示,该县共计收到新的药品不良反应报告57例,尼美舒利分散片为2例;《马鞍山市2008年药品不良反应监测数据分析报告》(马药监测中心[2009]2号)透露,该中心2008年上报的1639份不良反应报告中有一例为尼美舒利分散片引发。

  郑州市儿童医院儿科副主任医师高丽等医生则向记者介绍,通过临床,一些用过这种药的儿童肝肾会有损伤。“近几年,我们医院不用这种药了,因为副作用比较大。”

  综上所述,业内人士强调,在多方证据表明国内已经有较多的尼美舒利不良反应,以及引发严重肝损伤病例存在的前提下,人们有理由怀疑康芝药业单方面提供的《药品不良反应信息通报》检索结论的可靠性和权威性。

  2月14日晚间,记者以家长身份在深圳市多家药店寻访时,一位大型药店的药剂师直言,“实际上,我一直不主张儿童退烧用尼美舒利,在尼美舒利的不良反应问题上,我觉得我们国内是被掩盖的。”

  3.国药准字:郑筱萸给的准生证?

  尼美舒利的不良反应是否被掩盖已经不重要,进一步的调查记者发现,康芝药业瑞芝清在审批为儿童发热用药时就存在某种巧合。

  记者注意到,人民卫生出版社出版的《新编药物学》里面对于尼美舒利的注解是:主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎、痛经、手术后痛和发热,上面并没有标注可用于儿童。而记者购买的瑞芝清的说明书中赫然标注“儿童用药仅用于1岁以上儿童,儿童常用剂量为每日5mg/kg,分2-3次服用”。

  那么,欧盟全面禁止12岁以下儿童、美国未批准在儿童中使用的尼美舒利,为什么在中国可用于儿童,甚至初生的婴儿?

  康芝药业在澄清公告中强调了其药品的合法性,称“瑞芝清(尼美舒利颗粒)是国家食品药品监督管理局(SFDA)批准生产和销售的处方药,批准文号为:国药准字H20020137。公司严格按照GMP要求生产,质量符合国家药品标准”。

  然而,从批文上可以看出,瑞芝清作为儿童用药的审批时间为2002年,而这正好是已被处决前药监局局长郑筱萸主政期间。

  公开信息显示,法院指控郑筱萸在1997年6月—2006年12月担任国家药监局局长等职务期间,利用审批权,为8家制药企业在药品、医疗器械的审批等方面谋取利益;更于2001年到2003年,擅自批准降低药品审批标准,经后来抽查发现,包括部分药品生产企业使用虚假申报资料获得了药品生产文号的换发,其中6种药品竟然是假药。2006年齐齐哈尔第二制药有限公司(齐二药)亮菌甲素注射液事件,以及安徽华源生物药业有限公司“欣弗”注射液事件,导致十人死亡,多名病人出现肾功能衰竭。不久,郑筱萸被中纪委“双规”,并于2007年7月10日上午在北京被执行死刑。

  巧合由此产生,康芝药业瑞芝清正好是在郑筱萸擅自降低药品审批标准的期间被批准,并且被作为治疗儿童发热的主打药销售。需要强调的是,在瑞芝清治疗儿童发热快十年后的今日,除穷人沦为试药工具的印度外,记者也没能找到国外关于尼美舒利在儿童发热适应症上的任何临床试验文献或数据,更没有找到过国内关于尼美舒利治疗儿童发热病症的任何一期临床试验文献或数据。现有能找到的国内尼美舒利治疗发热的论文均为2005年以后的临床观察报告。

  这是极其诡异的事情,医药界人士告诉记者,“在国外一种成熟药物需要增加新的适应症,都必须经过长达几年的试验论证,并需经过监管部门的严格审批。”国内的制度同样如此。根据我国《药品注册管理办法》(局令第28号)等法规的相关规定,新药注册一般需经过临床前基础工作、新药临床研究审批、新药生产审批等阶段。“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。”“对于已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册则按照新药申请的程序申报。”

  比如,2009年11月10日亚宝药业(600351.SH)就曾公告称,公司忍冬感冒颗粒对甲型H1N1 流感病毒治疗效果与卫生部推荐药物达菲相当。但随后被媒体证实新增药效尚未完成试验。

  而尼美舒利的适应症,2006年欧盟更新尼美舒利制剂说明书注明适应症为“急性疼痛的治疗、疼痛性关节炎的症状治疗、痛经”,其后欧美药品管理局的多次安全审查中也只被提及“急性疼痛、骨关节炎疼痛症候和原发性痛经”,均未提及发热,更不可能明确儿童发热。在国内,尼美舒利治疗发热适应症被明确是在2008年,该年6月国家食品药品监督管理局修改尼美舒利口服制剂说明书时,较旧版适应症新增“本品为非甾体抗炎药,具有抗炎、镇痛、解热作用”。一位医生朋友告诉记者,在2007年时,广东白云山制药总厂生产的尼美舒利说明书就强调:该药的“儿童用药安全性尚未建立”。